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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

聚焦“国际范” 政协委员支招北京建设国际一流和谐宜居之都******

　　中新网北京1月18日电 (记者 杜燕)《北京城市总体规划(2016年—2035年)》提出，2035年初步建成国际一流的和谐宜居之都，2050年全面建成更高水平的国际一流的和谐宜居之都。正在召开的北京市政协十四届一次会议上，委员们围绕加快建设国际科技创新中心、打造全球数字经济发展“北京标杆”、建设国际消费中心城市等为建设“国际范”大国首都建言献策。

　　2022年，北京国际科技创新中心建设取得显著成效，实现新跃升。据统计，去年北京市研发经费投入强度保持在6%以上，研发支出占地区生产总值比重稳居全国第一；全市新设科技型企业首次突破10万家，同比增长12.21%。

　　北京市政协委员、德勤中国首席执行官曾顺福谈到，创新一直是北京的优势，北京应进一步大力支持科技创新的发展，帮助企业推动数字化转型。而推动科技创新发展的很大动力来自于人才，建议北京加大国际人才引进能力，包括加强顶层设计、定向招引创新人才、加强对此类人才的配套服务以及提升北京市的宜居程度。

　　在他看来，北京可以推动科研和成果转化体制改革，创新科研管理机制，从工作环境、评价机制、薪酬待遇等方面建立有利于国际人才进入的创新环境，加强科研人才跨国流动的市场机制建设和合作方式创新，探索建立外国专家承担课题、联合研发项目经费包干制等科研项目管理改革创新，吸引更多外国高水平专家参与联合研发项目。对科技创业和中小型科技企业给予更多支持，设置科创企业发展基金，举办科技创新大赛，强化国际科研和创业的软硬环节建设等。同时，增强对国际人才的人文关怀和对其家庭成员的配套服务，围绕国际人才工作圈和生活圈，提升城市“软环境”。

　　当前，北京正全面推进智慧城市建设。根据《北京市“十四五”时期智慧城市发展行动纲要》，到2025年，北京将建设成为全球新型智慧城市的标杆城市。来自科技界的市政协委员、奇安信集团董事长齐向东认为，北京在建设智慧城市过程中，亟需打造高水平的智慧城市安全运营中心，树立中国智慧城市建设的标杆，为数字城市发展打牢基础。

　　“智慧城市应用场景复杂，防护难度大，需进一步加固网络安全底座。”在齐向东看来，智慧城市建设已成为现代城市重塑发展新优势、抢占竞争制高点的战略选择，而网络安全是智慧城市的核心底座，网络安全运营水平决定了智慧城市的抗风险能力。目前，奇安信正与西城区合作建设西城区网络安全运营中心，将努力把该运营中心打造成北京网络安全的“名片”，并向全国推广。

　　要打造全球数字经济发展“北京标杆”，齐向东认为，发展与安全是一体之两翼、驱动之双轮，有安全保障的发展，才是健康的、可持续的发展。他建议，进一步加大安全投入，提高网络安全投资在数字经济项目中的占比；另一方面，鼓励重点企业承担技术研发工程，加快突破关键核心技术。

　　《北京培育建设国际消费中心城市实施方案(2021—2025年)》提出，到2025年，北京在国际知名度、消费繁荣度、商业活跃度、到达便利度、消费舒适度、政策引领度等关键指标方面水平显著提升，基本建成国际消费中心城市，形成具有全球竞争力的体育、教育、医疗、会展等一系列“城市名片”。

　　“建设国际消费中心城市，要充分发挥数字经济的引领作用，消费科技场景的促进作用和金融保险的支撑作用，实现传统商圈转型和质量升级。”北京市政协委员、致公党北京市委副主委刘学增建议，北京要优化数字经济生态，对接能源、电力、通信等领域在京央企，组织一批具有较大量级和较强示范带动作用的应用场景；打造沙箱试验区，推动区块链技术在供应链金融、数字贸易治理、跨境支付等领域落地，形成一批标志性的金融科技应用场景；构建具有古都文化特色的数字文化新业态，立足古都创新文化资源优势，丰富数字化智能化应用场景；建设新型数字产业和消费集群，打造集文化、艺术、旅游、体育、休闲、娱乐等丰富多元为一体的消费场景。

　　来自工商联界的市政协委员、振兴国际智库理事长李志起多年来关注国际消费中心城市建设。他认为，国际一流商圈是展示国际消费中心城市的名片，是助力本土品牌走向世界的主场。北京目前有王府井、CBD和三里屯具备国际一流商圈的潜力，在打造差异化和识别度的国际一流商圈方面有一定优势，但也存在缺乏统一规划和管理等问题。

　　李志起建议，进一步统一商圈规划，打造商圈品牌。在商圈布局方面，可借鉴伦敦牛津街和纽约第五大道的空间布局，各商圈周边区域逐步连成一大片，有力提升商圈活跃度。同时，商圈自身建设要和周边资源积极联动，如通过过渡区域的设计将王府井和故宫打通，以人文历史为主脉络，实现文化和商业的交融。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）